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高通量篩選技術(shù)加速新藥研發(fā)

發(fā)布日期：2015-10-13 瀏覽次數(shù) ：815

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【導(dǎo)讀】對分子目標(biāo)的高通量篩選雖早已成為生物制藥產(chǎn)業(yè)早期藥物發(fā)現(xiàn)的模式，但近年來才被用于抗寄生蟲病新藥的篩選。隨著越來越多的寄生蟲基因序列的破譯，研究人員使用高通量篩選和化合物庫的機(jī)會(huì)增多，預(yù)計(jì)這一方法將更顯其重要性。


 

典型的高通量篩選方法可在成百上千大量化合物的篩查中確定分子目標(biāo)，尤其是在以寄生蟲為目標(biāo)的篩查中。寄生蟲整體性分析篩查的數(shù)量只有原生動(dòng)物的十分之一，因此確定和驗(yàn)證寄生蟲分子目標(biāo)，對防治寄生蟲病新藥的發(fā)現(xiàn)，具有非常重要的價(jià)值。

瘧原蟲基因組包含約5000個(gè)基因，其中適合作為藥物靶點(diǎn)的基因編碼估計(jì)約有200個(gè)(占4%)，利用計(jì)算算法確定能夠催化“阻塞點(diǎn)”反應(yīng)的酶(即消耗特定基質(zhì)或產(chǎn)生某種物質(zhì)的酶)，這些酶中大約有30種與任何人類體內(nèi)的酶都沒有顯著相似之處。根據(jù)一些標(biāo)準(zhǔn)，人類基因組中3萬個(gè)基因中不到1500個(gè)基因(占5%)可作為合適的藥物靶點(diǎn)。

在基因組研究的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)也表明，雖然這一方法令人興奮，但也要建立在正視現(xiàn)實(shí)局限性的基礎(chǔ)上。目前正在臨床試驗(yàn)中的18種新抗菌藥物，沒有一例是通過基因組學(xué)項(xiàng)目計(jì)劃發(fā)現(xiàn)的。許多潛在的靶點(diǎn)目標(biāo)已確定并進(jìn)行探研，但開發(fā)新抗菌藥物的限制因素顯然不是對新靶點(diǎn)反應(yīng)活躍化合物的特性，而是能夠轉(zhuǎn)化為藥物候選者的化合物。不僅在活性上，同時(shí)在制藥和物化特性上都必須是優(yōu)化的，這些才是真正的限制因素。

理想的情況下，篩選目標(biāo)應(yīng)在基因上和/或化學(xué)上得到驗(yàn)證，具有某些生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)上的特征，不會(huì)讓瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性，并適合于大量化合物篩選技術(shù)。寄生蟲與在實(shí)驗(yàn)中通常用于驗(yàn)證和尋找線索的人類體內(nèi)的病原體不同，需要考慮不同的寄生物種的相應(yīng)靶點(diǎn)目標(biāo)。

另外，寄生蟲對新化學(xué)藥物可能會(huì)產(chǎn)生的抗藥性在藥物開發(fā)初期就應(yīng)該考慮到，影響靶向目標(biāo)適宜性的動(dòng)態(tài)因素也要考慮到。例如，針對錐蟲鳥氨酸脫羧酶的抑制劑有可能成功，是因?yàn)檫@種寄生蟲的酶產(chǎn)生的速率不夠快，無法在抑制劑的作用下生存下來。這個(gè)例子強(qiáng)調(diào)了在靶向目標(biāo)選擇中對寄生生物化學(xué)知識深入了解的重要性。