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所在地：上海
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更新時間：2021-03-10
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吳能文(先生)
容器包裝密封完整性檢測方法有哪些 ----上海奇宜儀器分享
無菌制劑容器包裝密封完整性的檢測標(biāo)準(zhǔn)日益嚴格，外眾多儀器設(shè)備公司研發(fā)了基于激光檢測或高壓放電檢測技術(shù)的儀器或設(shè)備。
美國藥典USP 1207及2015版無菌藥品GMP檢查指南都明確提到了無菌藥品容器的密封完整性檢測，美國藥典USP 1207更是詳細闡述了3種確定性檢測方法：激光法、高壓放電法和真空衰減法。
對比傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法，激光法、高壓放電法和真空衰減法這三種方法具有無損、定量、精度高等優(yōu)點，受部分FDA及歐盟審計官的明確推薦。
目前，驗證方法大致分以下三大類：
1）微生物挑戰(zhàn)驗證方法，包括微生物挑戰(zhàn)法；
2）化學(xué)驗證方法，包括染色侵入法，即色水法；
3）物理驗證方法，包括高壓放電法、真空衰減法和激光頂空分析法。
這些驗證方法的原理和特點有哪些呢？下面分別詳述
種方法：微生物挑戰(zhàn)法，就是用微生物侵入實驗對制藥容器軋蓋密封系統(tǒng)進行挑戰(zhàn)性試驗，以確認軋蓋后容器密封系統(tǒng)的完好性。
先，在西林瓶中灌入已滅菌的培養(yǎng)基，經(jīng)過正常的生產(chǎn)線進行抽真空、壓塞、軋蓋后，將容器密封面浸入高濃度（如108個/ml）運動性菌液中，一段時間后取出，對容器外表面消毒并在合適的環(huán)境中放置一段時間后檢查是否有微生物浸入，以此確認容器封裝口的密封完整性。同時，須做陽性對照試驗，確認培養(yǎng)基的促菌生長能力。
第二種方法：染色侵入法，即色水法。美國藥典USP 1207將色水法和微生物挑戰(zhàn)法歸類為概率性檢測方法。
基本流程是將無菌制劑容器置于密閉的環(huán)境中，然后抽真空至一定真空度，再灌入染色液（例如0.1%亞甲基藍水溶液），然后恢復(fù)至正常氣壓并保持一段時間，存在破口的無菌制劑容器由于存在內(nèi)外壓差，染色液將進入容器內(nèi)部，然后通過肉眼即可將存在密封完整性缺陷的容器檢出。
這是一種使用簡單且有效率的檢漏方法，幾十年來在制藥行業(yè)得到了廣泛應(yīng)用，包括USP 31PH.Eur.3.2.9，ISO 8362-5 Annex C，Modified ISO等機構(gòu)對染色液、真空度、真空度保持時間、常壓保持時間等參數(shù)進行了明確規(guī)定。但染色侵入法檢測靈敏度、可靠性不高，是一種破壞性、非定量的檢測方法，同時存在微小漏孔容易堵塞、染料在更大體積中被稀釋、染料褪色、樣品污染等風(fēng)險，將逐步被無損、定量的檢漏方法所替代。
第三種方法：真空衰減法是一種確定性檢漏方法。作為一種無損、可靠的檢漏方法，檢測精度可達1.5μm。此方法獲得了FDA推薦，ASTM（美國材料試驗學(xué)會）對此方法推出了包裝容器無損檢漏的測試標(biāo)準(zhǔn)ASTM F2338-09。
它的基本原理是將無菌制劑容器置于專門的測試腔體中，對測試腔體抽真空，容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過漏孔泄漏進入測試腔體，主機壓力傳感器監(jiān)測到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，以判定容器是否合格。
真空衰減法測量原理
1) 抽真空：在抽真空階段，如果在的抽真空時間內(nèi)，實際真空度無法達到參考真空度，那么包裝有大漏。
2) 保壓：在保壓階段，如果在的保壓時間內(nèi)，實際真空度無法達到參考真空度，那么包裝有中漏。
3) 測試：在測試階段，如果實際dp值大于參考dp值，那么包裝有小漏。
由于真空衰減法獨特的原理特性，對容器的外觀與內(nèi)容物要求不高，不僅可檢測水劑、凍干粉劑類藥品容器泄露，也適用于塑料、鋁塑等包裝容器。真空衰減法檢測精度與測量時間密切相關(guān)，一般需要數(shù)秒、甚至數(shù)十秒，因此一般將其用于無菌制劑容器的抽樣檢測。歐美已經(jīng)開發(fā)出了在線式真空衰減法檢測機器，速度可達600瓶/分鐘
第四種方法：激光檢測法它是檢測無菌制劑容器密封完整性的一種無損、定量方法，該方法獲得了FDA、美國藥典及歐盟藥典推薦，檢測精度優(yōu)于1μm。氧氣分子對760nm激光具有吸收效應(yīng)，根據(jù)Beer-Lamber（比爾-朗伯）光學(xué)吸收定律，被測氣體對激光的吸收量與氣體濃度成正比，通過光學(xué)相干技術(shù)獲得激光的二次諧波光譜圖，二次諧波光譜圖的幅值變化與容器中氧氣濃度相對應(yīng)，從而判斷容器的密封完整性。
在凍干粉劑工藝中，為了使固態(tài)水更好的升華，會對無菌制劑容器抽真空加塞封裝，對氧氣敏感的有關(guān)水劑類藥品會在灌裝過程進行充氮工藝，封裝中加塞、軋蓋或者容器自身瑕疵都可能使容器內(nèi)部與外界連通，從而發(fā)生氣體交換，使容器內(nèi)部氧氣濃度增加。多種因素致使瓶體內(nèi)氧氣濃度發(fā)生變化
激光密封完整檢測方法在檢測速度（低于100ms）、檢測精度及在線檢測模塊化集成（可達600瓶/分鐘）方面都具有，但只適用于無菌制劑容器抽真空、或者充氮的產(chǎn)品，且需要容器壁透明、均勻。
另一個其他檢測方法無法實現(xiàn)的是可以檢測容器的臨時性泄露，在實際檢測中發(fā)現(xiàn)，有些容器通過真空衰減法檢測合格的產(chǎn)品，激光檢測法卻判定為密封完整性缺失，造成檢測差異的原因是凍干工藝中壓塞是在真空環(huán)境中進行，而軋蓋是在大氣壓環(huán)境下進行，當(dāng)膠塞與容器接觸不好時，在軋蓋之前氣體就迅速進入了容器內(nèi)部，致使真空度缺失，而軋蓋后，膠塞與容器緊密貼合，整個容器處于密封狀態(tài)，此時容器內(nèi)部與外界環(huán)境并不連通，真空衰減法不能測量出容器內(nèi)部真空度發(fā)生的變化。
第五種檢測方法：高壓放電檢漏法。它是一種基于不同漏孔下導(dǎo)電特性差異的一種密封完整性檢測方法，在容器上加上高壓電，有漏孔時電流會顯著增大，可以通過設(shè)置閾值來確定容器是否泄露，此方法無損可靠，獲得美國藥典USP1207、FDA認可。檢測需要容器中的藥液電導(dǎo)率達到5μS/cm，適用于安瓿水針、西林瓶水針、口服液、三合一及軟袋等的密封完整性檢查。
高壓放電檢漏法檢測精度優(yōu)于1μm，檢測速度可達600瓶/分鐘，適用于藥廠大規(guī)模在線檢測。此方法相比于染色浸入法在效率與精度方面大大提高，相比真空衰減法在技術(shù)復(fù)雜性與價格方面具有大，已經(jīng)有不少廠家能夠研發(fā)此機器，很多藥廠也已經(jīng)采用了高壓放電檢漏機來進行生產(chǎn)。
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