上海有機(jī)所RIPK1死亡結(jié)構(gòu)域二聚化調(diào)控其激酶活性研究獲進(jìn)展

2018-03-22 上海有機(jī)所 生物技術(shù)網(wǎng) 上海素爾生物科技有限公司

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作為死亡結(jié)構(gòu)域家族蛋白的一員，RIPK1在腫瘤壞死因子TNFa引發(fā)的各種病理過程中扮演著重要角色。TNFa是重要的促炎細(xì)胞因子之一，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥等多種炎癥和神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切。

  RIPK1蛋白由N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C端死亡結(jié)構(gòu)域組成。N端激酶結(jié)構(gòu)域的絲氨酸／蘇氨酸激酶在調(diào)控細(xì)胞程序性壞死和RIPK1依賴性細(xì)胞凋亡中起決定性作用。中間結(jié)構(gòu)域一方面通過RHIM基序作用參與調(diào)控程序性壞死，另一方面通過泛素化作用等參與NFkB和MAPK信號(hào)通路的調(diào)控。當(dāng)前研究認(rèn)為，C端死亡結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)在TNFa刺激下，TNF受體通過相應(yīng)的死亡結(jié)構(gòu)域相互作用而對(duì)RIPK1進(jìn)行招募。但從RIPK1被招募到TNF受體到它的激酶活性被激活的關(guān)鍵調(diào)控過程尚不清晰。

  近日，科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心教授袁鈞瑛課題組研究發(fā)現(xiàn)，RIPK1的C端死亡結(jié)構(gòu)域?qū)ζ浼っ富钚缘恼{(diào)控發(fā)揮著重要作用。該課題組通過突變死亡結(jié)構(gòu)域表面的一個(gè)氨基酸位點(diǎn)成功破壞了RIPK1二聚體的形成，該突變并不影響RIPK1與TNFR1、TRADD等其他死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的相互作用，從而特異地抑制RIPK1激酶活性但不影響其參與調(diào)控的其他信號(hào)通路。更重要的是，該氨基酸位點(diǎn)突變?cè)诩?xì)胞和小鼠模型中均能有效地抵抗TNFa誘導(dǎo)的RIPK1激酶依賴性細(xì)胞凋亡和程序性壞死，因此可作為有效治療靶點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

  該研究表明，蛋白非催化結(jié)構(gòu)域的微小變化能夠通過引發(fā)其構(gòu)象改變，從而有效地調(diào)控遠(yuǎn)端激酶的催化活性。同時(shí)，該研究填補(bǔ)了TNFa信號(hào)從胞膜表面受體傳遞到下游胞質(zhì)死亡執(zhí)行因子之間的空缺。RIPK1二聚化介導(dǎo)激酶活性也提示蛋白濃度對(duì)激酶活性調(diào)控具有重要意義，為RIPK1在多種相關(guān)人類炎癥和神經(jīng)退行性疾病中表達(dá)量顯著升高的現(xiàn)象提供了理論依據(jù)。

  相關(guān)研究成果以Death-domain dimerization mediated activation of RIPK1 controls necroptosis and RIPK1-dependent apoptosis為題，發(fā)表在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上。該研究得到了自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院等的資助。

TNFa誘導(dǎo)RIPK1二聚化從而調(diào)控激酶活性信號(hào)通路圖