自2005年03月18日CFDA發(fā)布《化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》以來，雜質(zhì)譜及相關(guān)理念逐漸成熟，雜質(zhì)研究已經(jīng)成為了藥物CMC研發(fā)的重點與熱點。

近期有不少客戶反饋，CDE的發(fā)補意見中，額外關(guān)注購買與使用國產(chǎn)雜質(zhì)標準品（對照品、化合物）等相關(guān)問題。比如，在質(zhì)量研究與標準的發(fā)補意見就中多次提到“如果雜質(zhì)采用加校正因子的主成分自身對照法或者含量測定外標法，請對雜質(zhì)對照品的含量進行標定。注意基于修訂后的有關(guān)物質(zhì)方法對雜質(zhì)矯正因子或者含量進行測定，明確檢測條件（如流動性組成，梯度程序、柱溫、檢測波長等）的波動對雜質(zhì)分離度以及實測值的影響”。

雜質(zhì)標準品作為質(zhì)量研究與質(zhì)控核心因素，其重要意義不言而喻。于是就有很多客戶出于規(guī)避風險的考慮，盡可能采購進口對照品。很多人就會想為什么要這么崇洋媚外呢？除了品牌效應，國產(chǎn)貨與進口貨有什么不一樣?其實呢，國產(chǎn)貨與進口貨的差別就在于兩點：基礎有機合成水平和品控質(zhì)控（質(zhì)量意識）。所謂“人無我有，人有我優(yōu)”，有機合成水平不行就做不出特定結(jié)構(gòu)的化合物；品控不行則意味著產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，不堪大用。

那么今天我們先來簡述一下國內(nèi)有機合成水平與國ji先jin的差距：

1.試劑質(zhì)量。

國外的試劑質(zhì)量是真好，純度、含量、品控（比如批間差異?。┡c國內(nèi)試劑公司真是云泥之別。這個差別非常關(guān)鍵。且不說曾經(jīng)紅火一時的“鐵催化”蕞終被證實是由于試劑中存在的微量銅離子起到催化作用這種烏龍事件，僅僅是由于石油醚等溶劑中存在高沸點雜質(zhì)以至于旋蒸富集與終產(chǎn)品混在一起導致NMR譜圖有雜峰就已經(jīng)令很多客戶頭疼不已，如此種種足見有機化學研究中試劑、原料的重要。而且有機化學這種實驗性學科，合格可用的原料才是根本，但國內(nèi)的試劑質(zhì)量真的很差，裝量差異（標簽寫50g卻只有40g）、貨不對板（標簽與內(nèi)容物不符）、吸水吸潮結(jié)塊、含量偏低、雜質(zhì)超標、溶劑含水量大甚至有顏色，不一而足。曾有人做過比較，國外工業(yè)級的溶劑質(zhì)量都好過國內(nèi)分析純的，可見一斑。所以很多剛回國建立實驗室的老師整天疑心實驗無法重現(xiàn)是不是因為試劑原料不過關(guān)。

2.工藝控制。

國內(nèi)平均水平落后。這部分涉及實驗操作技術(shù)和反應器，主要是指反應過程中的溫度控制、無水無氧等條件控制。舉個例子，國產(chǎn)加熱磁力攪拌器的控溫很差，雖然設定在60度，實際卻是在±5~10 ℃的波動。而進口設備比如 ika、海道夫相比來說要好很多，而且梅特勒等公司有能精-確控溫至 0.1 ℃的產(chǎn)品。而無水無氧操作，簡單的用雙排管、復雜的需要手套箱，在國外基本算是標配，國內(nèi)則還不那么普遍。而說到反應器，大多數(shù)化學家都還是使用燒瓶燒杯，少數(shù)人在用商品化的特殊反應器，還有一部分人在搞流動化學和微反應器。其他的設備，比如微波、超聲、光化學等專用反應器，國外一般都有成熟的商業(yè)化產(chǎn)品，而國內(nèi)也開始有公司開始做這方面的產(chǎn)品。

3.測試分析。

在國內(nèi)中低級需求基本滿足，gao端領(lǐng)域落后很多。

常規(guī)儀器，比如 HPLC、GC、GC-MS、HPLC-MS、NMR、XRD 等等，與國外配置差異不大，但往往操作員水平不足以至于難以發(fā)揮蕞佳性能，而且測試慢不及時。gao端儀器，比如：同步輻射源 XRD、原位分析技術(shù)，國外lin先無可厚非。在國內(nèi)幾乎別想，只有少數(shù)壟斷者或與國外有合作關(guān)系的老師或許能用上。自搭儀器，國內(nèi)幾乎空白，即便在國外，能自己搭儀器的也都是領(lǐng)域頂-尖。

4.合作交流。

國內(nèi)學術(shù)交流氛圍差，組與組、學校與學校、高校與企業(yè)間的合作交流一直比較差，雖然說近幾年有所改觀，但同行間依然諱莫如深。蕞直接的結(jié)果就是，工業(yè)界的需求無法反饋給學術(shù)圈、學術(shù)界的技術(shù)成果無法轉(zhuǎn)化。很多人故步自封、偏安一隅，只在自己的小領(lǐng)域中活動，缺少創(chuàng)新，往往是同寢室研究生彼此之間不知道對方在研究什么東西。而反觀國外，跨領(lǐng)域、跨學科合作搞研究發(fā)表論文都是常態(tài)，人員流動和信息交流沒有明顯障礙。

5.自動化程度。

這個問題呈現(xiàn)兩極分化，國外人力成本較高，基本趨勢是能用機器的盡量減少人工。而國內(nèi)呢，勞動力便宜、學生多、而儀器設備成本高，于是可以人工操作解決的盡 量不買儀器。比如中壓制備色譜在國外已經(jīng)普及，但國內(nèi)普遍還都是手工加壓柱層析。其他方面比如 LIMS（實驗室信息管理系統(tǒng)）、文獻管理軟件、協(xié)同寫作、信息共享，國內(nèi)課題組普遍的做法就是人工解決，而國外偏向于使用自動化軟件。不得不提的一個話題是“高通量篩選”，國內(nèi)雖然也有人做，但自動化程度落后國外一大截。大多數(shù)人都是有心無力，完全無從下手。而國外的情況也好不了多少， 究其根本，不過是因為大多數(shù)做化學的人玩不轉(zhuǎn)自動化和編程而已。以至于有人用 樂高積木搭一個自動進樣裝置都能fa論文。

6.基礎理論。

國內(nèi)基礎差、重視程度低、研究手段落后。國內(nèi)的有機化學研究普遍還停留在“找反應、做合成”這種程度，輕視機理研究。而geng高層次的戰(zhàn)略性前瞻性的理論研究，比如曾經(jīng)的“逆合成分析”、Baran 的“Two-phase synthesis”這種有一定思想性的有機合成理論研究，國內(nèi)基本沒有。而有機化學和信息科學結(jié)合產(chǎn)生的“計算機輔助有機合成”、化學專家系統(tǒng)、化學反應與物性數(shù)據(jù)庫、化學信息挖掘與處理等方面，國內(nèi)的水平依然比較原始，有一些雛形卻看不到發(fā)展壯大的希望。而國外已經(jīng)有非常成熟的產(chǎn)品，比如 Scifinder、reaxys、pubchem、NIST、chematica、ICSYNTH 。當然這部分勉強可以歸結(jié)為計算化學和化學信息學的滯