當前位置：給覽網 » 公司 » 上海古朵生物科技有限公司
在線溝通：
產品目錄
產品搜索
聯系我們
公司名稱：上海古朵生物科技有限公司
聯系人：洛辰
電話：18321664727
手機：13621980056
郵件：2712232205@qq.com
地址：上海市嘉定區曹安公路5588號
新聞中心
中間體4-甲氨基安替比林的毒性研究
發布時間：2019-02-25瀏覽次數：1615返回列表
4-甲氨基安替比林（4-MAA）為生產安乃近的中間體，也是安乃近的代謝產物，當安乃近進入血液之后，會迅速安全地被代謝為4-MAA且血漿中檢測不出安乃近的原型藥。新藥毒理學研究表明4-MAA細胞毒性較為明顯。有研究者建立4-MAA的HPLC測定法，并用于安乃近鼻腔滴劑人體內藥代動力學和肌內注射劑及口服片劑的相對生物利用度研究。結果表明鼻腔滴劑較口服片劑吸收快，較肌內注射劑生物利用度高。
安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，氨基比林能夠引起嚴重的粒細胞缺乏癥并且起病迅速，嚴重者會有生命危險。安乃近、氨基比林的生產工藝是將中間體4-氨基安替比林（AA）以亞硫酸鹽法還原，經水解、中和分出4-氨基安替比林油，從AA油中分離出AA結晶，經甲基化反應得到氨基比林，AA母液則經甲酰化、甲基化、水解和中和等反應得到4-甲氨基安替比林，再與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合為安乃近。通過開展安乃近水解產物4-甲氨基安替比林的新藥毒理學研究試驗，為安乃近原料藥及其制劑的質量控制及臨床用藥安全提供實驗依據[1]。
新藥毒理學研究通常采用大鼠、小鼠等嚙齒類動物或家兔、比格犬、猴等非嚙齒動物進行急性毒性實驗、產期毒性實驗和特殊毒性實驗等，通過不同給藥方式給予受試藥物一定時間后，采用特定方法測定各項生理生化指標用于評價受試藥物對健康動物有性，并以此確定試驗動物對毒物的毒性反應、中毒劑量和致死劑量等，為藥物進入臨床階段提供參考依據并將結果外推至人類。美迪西提供新藥毒理學研究服務，其設置的功能實驗室包括：動物飼養室、中心實驗室、毒代實驗室、分子生物學實驗室、細胞室、遺傳毒性實驗室、病理實驗室、解剖室、供試品保管室、供試品配置室、檔案室等。內設SPF級實驗室、大動物實驗室和普通實驗室，可進行猴、狗、家兔、豚鼠、大鼠、小鼠等不同種屬動物實驗研究。
有研究者對4-甲氨基安替比林進行了急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、小鼠骨髓微核試驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變試驗及細胞毒性試驗研究。急性毒性試驗是新藥毒理學研究的重要內容，在新藥研究時往往通過此項研究，盡可能多的了解一些新藥的毒理學特點，為早期判斷候選新藥是否具有研究開發價值提供毒性強度資料，通過測定藥物ED50和LD50以初步估計藥物毒性大小。
研究者發現4-甲氨基安替比林LD50為509.6mg?kg-1，95%的可信限為471.0～551.4mg?kg-1；亞急毒試驗小鼠剖檢主要臟器肉眼觀察及組織病理學檢查均無異常；4-甲氨基安替比林250mg?kg-1以下劑量對小鼠無骨髓抑制作用，對小鼠骨髓細胞染色體無致畸變作用；4-甲氨基安替比林0.125g?L-1劑量組細胞毒性為4級。因此4-甲氨基安替比林的急性全身毒性是安乃近的7.0倍，細胞毒性較明顯。提示安乃近制劑中5%的水解產物雜質限度要求對用藥安全是否有影響還需進一步實驗證明。
具有細胞毒性的藥物其在生物學方面具有危害性影響，可以通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統、泌尿。肝腎系統的毒害，還有致畸或損害生育的功能。安乃近會導致腎毒性、皮疹、粒細胞減少等多種不良反應，其中zui嚴重的就是“粒細胞減少”。粒細胞的減少會導致免疫能力降低，增加感染的風險。根據說明書，安乃近導致粒細胞缺乏癥的風險為1.1%，此外，安乃近還可能導致自身免疫性溶血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等。因為這些血液問題都是比較麻煩或嚴重的問題，再加上有更其它的更安全的解熱鎮痛藥，比如對乙酰氨基酚和布諾芬，于是安乃近就漸漸在很多退出了藥房。
